Юный принц Аситака, отправишийся в изгнание чтобы избавиться от проклятия убитого им оборотня, встречает удочеренную волчицей девушку Сан, которую также называют принцессой Мононоке. Они принадлежат разным мирам, и преданная лесу Сан ненавидит прогресс, людей и всё, что с ними связано. Но этим двоим придётся встать плечом к плечу, чтобы защитить чудесного Бога Леса, духов деревьев, зверей и людей от самих себя.